La fondazione AIRC per la ricerca sul cancro ha approvato, a seguito della valutazione nell’ambito della “Call for proposal - Individual Grant” 2021, il progetto dal titolo “Il lato oscuro dei BRAF inibitori: bloccare la pigmentazione per potenziare l'efficacia della terapia mirata nel melanoma” presentato da Laura Poliseno, primo ricercatore di IFC CNR e principal investigator dell’Unità di oncogenomica del Core research laboratory dell'Istituto per lo studio, la prevenzione e la rete oncologica (ISPRO).
Fisiologicamente, la pigmentazione ha una funzione protettiva: fa sì che il DNA delle cellule della pelle non sia danneggiato dai raggi ultravioletti del sole. Tuttavia, nell'ambito patologico del melanoma, la pigmentazione viene utilizzata dalle cellule tumorali come meccanismo di adattamento che di fatto limita l'efficacia dei farmaci detti BRAF inibitori (BRAFi). In questo contesto, il progetto approvato si prefigge di stabilire qual è il meccanismo molecolare tramite cui la pigmentazione "si oppone" all'effetto dei BRAFi, nonché di identificare inibitori della pigmentazione (PIGMi) che, combinati con i BRAFi, siano in grado di piegare la resistenza delle cellule di melanoma.
Il progetto ha l’obiettivo di sviluppare un metodo per veicolare i BRAFi e PIGMi all'interno delle cellule tumorali in modo selettivo, cioè riducendo al minimo gli effetti collaterali. Questo metodo si basa sull'utilizzo della attenuated Listeria monocytogenes (Lmat), un batterio non patogeno, già ampiamente usato per la sua capacità di "scovare" le cellule tumorali disseminate all'interno dell'organismo e di renderle "visibili" al nostro sistema immunitario, permettendone l'eliminazione. Inoltre Lmat verrà utilizzato anche come veicolo per fare arrivare i farmaci di interesse all'interno delle cellule tumorali. In questo modo, tali cellule saranno colpite sia "dall'esterno" (attacco da parte del sistema immunitario) che "dall'interno" (citotossicità indotta da parte dei BRAFi e PIGMi). Questa parte verrà sviluppata in collaborazione con il gruppo di ricerca della professoressa Sabrina Taliani del Dipartimento di Farmacia dell'Università di Pisa: in particolare, sarà sintetizzato un linker multifunzionale (MFL) costituito da un BRAFi o da un PIGMi, un gruppo azidico, necessario per la coniugazione a Lmat tramite reazione di click chemistry, un fluoroforo per il tracciamento del composto, e un cleavable linker in grado di mediare il rilascio dei farmaci dalla parete cellulare batterica per scissione enzimatica mediata dalle Catepsine.
Il gruppo di ricerca della professoressa Sabrina Taliani si occupa da anni di ricerca di base per lo sviluppo di nuove molecole farmacologicamente attive per la terapia di malattie tumorali e neurodegenarative, nonché della progettazione e sviluppo di agenti diagnostici sia fluorescenti che radiomarcati, questi ultimi sia in collaborazione con lo stesso IFC CNR che con il laboratorio di ricerca del dottor Victor Pike dell’NIH/NIMH, Bethesda (USA).