Neurodegenerative disorders throughout the lifespan. Autophagy-dependent biomarkers for trial readiness from infantile neuronal ceroid-lipofuscinoses to senile dementias

Sintesi progetto

Le ceroidolipofuscinosi neuronali (NCL) sono rare malattie ereditarie caratterizzate da alterazioni lisosomiali e disregolazione delle vie molecolari dell’autofagia e collettivamente
rappresentano la maggiore causa di demenza nell’età pediatrica. Disregolazione dell'autofagia ed alterazione dei meccanismi di “pulizia lisosomiale” sono comuni a molte condizioni patologiche tra cui malattie infiammatorie, cardiovascolari, tumori e malattie degenerative quali malattia di Alzheimer (AD), Parkinson (PD), demenza frontotemporale (FTD) e la malattia di Huntington, e vi sono prove crescenti che mutazioni in alcuni geni NCL risultino alleliche in casi clinici con AD (gene CLN5), PD (CLN1/PPT1, CLN12/ATP13A2) e FTD (CLN7/MFSD8, CLN11/GRN) collegando ulteriormente i "due volti della demenza" nelle varie età della vita. Queste osservazioni sperimentali pertanto suggeriscono che lo studio più approfondito dei suddetti meccanismi patologici riscontrati nelle rare NCL possono derivare osservazioni originali e nuovi target molecolari nelle forme di demenza senile quali AD, PD e FTD. Abbiamo pertanto sviluppato il progetto DEM-AGING allo scopo di: 1) definire le “firme molecolari”, i biomarcatoricorrelate all'autofagia e alla disfunzione lisosomiale in alcune forme rare ed ultra-rare di NCL con l’ausilio di modelli cellulari e animali disponibili nei laboratori del gruppo di ricerca e confrontando i risultati multi-omici ottenuti sui modelli con I dati riportati in banche dati pubblici e disponibili sul web in NCL, AD, PD, FTD; 2) tradurre i biomarcatori significativi (proteine, miRNA, trascritti) nel sangue di 10 pazienti con NCL e oltre 400 individui con demenza senile, incluso alcuni casi con fattori di rischio per sviluppare
AD (50 pazienti con MCI, mild cognitive impairment) e PD (30 casi con RBD, Rem Behavioral Disorder); 3) sviluppare un nuovo biosensore (con tecnologia lab-ona chip) per l'analisi rapida di più analiti emergenti negli studi NCL e permettere la loro validazione in pazienti con demenza senile.
La coordinazione di DEM-AGING vedrà la collaborazione di tutte le parti interessate, comprese le associazioni di pazienti, gli scienziati di base, i clinici e gli esperti nazionali di NCL e collaboratori internazionali esperti nell'integrazione di dati multi-omici. L’obiettivo finale è derivare un sottogruppo di geni o proteine disregolati rilevanti per l'autofagia ed i meccanismi di “pulizia lisosomiale” per definire nuovi biomarcatori nelle comuni malattie neurodegenerative. Ciò servirà per accelerare lo sviluppo di nuove opportunità terapeutiche e trial readiness nelle patologie neurodegenerative con deterioramento cognitivo nelle varie fasi della vita.

 Linea di intervento: Linea 1

Costo progetto: euro 1.000.000,00 

Contributo Regione Toscana: euro  792.000,00

Durata: 36 mesi 

Coordinatore

• Fondazione Stella Maris

Partecipanti

• AOU PISANA
• Istituto Fisiologia Clinica – CNR
• Scuola Normale Superiore
• Istituto di Nanoscienze – CNR
• Università di Pisa - Dipartimento di Farmacia - Prof.ssa Simona Rapposelli

 Costo progetto UNIPI: euro 100.000,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 80.000,00