Innate immune response in demented patients. Lymphocytes as a potential tool for new biomarkers

Sintesi progetto

Le malattie da demenza, come il morbo di Alzheimer (AD) e altre forme di demenza rappresentano un problema socio-sanitario sempre più critico, in parte dovuto
all'incremento dell'età della popolazione media. La demenza è una sindrome clinica caratterizzata da una progressiva compromissione delle capacità cognitive. I pazienti dementi (DP) in generale e i pazienti con AD mostrano lesioni neuropatologiche tra cui placche, accumuli neuro fibrillari e perdita di neuroni in varie regioni del cervello, portando a compromissione cognitiva. Nonostante i progressi nella scoperta di molti dei fattori che contribuiscono all'eziologia di questa malattia, la causa della morte neuronale è in gran parte sconosciuta. Studi recenti evidenziano che la 
degenerazione dei neuroni potrebbe essere la conseguenza dell'attivazione nel cervello dell'interferone (IFN) di tipo 1 risposta immune innata (IFN-IIR), un processo fisiologico normalmente avviato per combattere patogeni biologici estranei, batteri, infezione da virus o condizioni simili a virus. Lo scopo di questo Progetto è di valutare il ruolo fisiopatologico dell'IFN-IIR in pazienti dementi seguiti nella Sezione Dpt Lesioni cerebrali acquisite Grave dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP) da un punto di vista funzionale (cognitivo, motorio e dismetabolico). Sempre più evidenze suggeriscono che il Sistema Nervoso Centrale (CNS) è accessibile a linfociti e monociti dal flusso sanguigno, indicando che esiste un intenso cross-talk tra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale. Alcune proteine o metaboliti derivati dal cervello specifici dell'AD possono penetrare nel plasma attraverso una barriera emato-encefalica compromessa ed esercitare alcune proprietà di segnalazione misurabili nelle cellule periferiche. Poiché attualmente è estremamente difficile determinare l'IFN-IIR nel cervello, proponiamo di utilizzare i linfociti periferici come marker di tale attivazione. Dati preliminari dimostrano che i linfociti di alcuni DP hanno una marcata attivazione della risposta IFN-IIR rispetto ai controlli.
Proponiamo di estendere questo studio ai linfociti di tutti i DP afferenti al centro ospedaliero della nostra unità operativa (AOUP) e una coorte di controlli, per determinare se esiste una correlazione tra l'insorgenza e la gravità della malattia e l'attivazione del percorso di tipo IIR. Inoltre, i livelli di miRNA (miRNomica) in DP e controlli saranno determinati utilizzando “sequenziamenti di nuova generatione” (NGS). Poiché l'attivazione dell'IFN-IIR di tipo 1 è risultata correlare con un marcato aumento del reticolo endoplasmatico rugoso stressato (RER), questa particolare caratteristica sarà esaminata mediante microscopia elettronica in linfociti di DP e di controllo.
Il progetto è supportato da un grande database biochimico-clinico che abbiamo costruito nel tempo e continuamente aggiornato di dati clinici e di valori del sangue compresi marcatori dello stress ossidativo, popolazioni linfocitarie e tutti i marcatori dell’infiammazione da oltre 100 DP, che saranno ulteriormente implementati e ampliati durante tutta la durata di questo progetto. Al database verranno applicate tecniche innovative di statistica di tipo “Machine Learning” per produrre nuovi modelli per la caratterizzazione della malattia e identificare biomarcatori patofisiologici che aiutino nella scelta dei farmaci da somministrare e monitorare la progressione della malattia.

Linea di intervento: Linea 1

Costo progetto: euro 850.000

Contributo Regione Toscana: euro 680.000

Durata:  36 

Coordinatore

• IFC-CNR

 Partecipanti

• AOU PISANA
• Scuola Normale Superiore
• Università di Pisa - Centro E. Piaggio e Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Prof. Arti Devi Ahluwalia e dott.ssa Alessandra Falleni

Costo progetto UNIPI: euro 250.000

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 200.000