Genetic and epigenetic characterization of of thymic epithelial tumors
Sintesi progetto
I tumori epiteliali del timo (TET) sono rare neoplasie toraciche con un'incidenza di 0,32/100000 persone/anno, suddivisi dall'OMS in timomi e carcinomi timici. I timomi sono ulteriormente classificati negli istotipi A, AB, B1, B2 e B3. Il timo è necessario per la maturazione delle cellule T, permettendo ai linfociti di evitare il riconoscimento degli auto-antigeni e la Miastenia Gravis (MG), malattia autoimmune caratterizzata da autoanticorpi diretti contro le proteine postsinaptiche della giunzione neuromuscolare, è osservata nel 40% dei timomi.
La chirurgia è il trattamento cardine per i TET e i fattori prognostici più importanti sono lo stadio, la completezza della resezione e l'istotipo. I TET metastatici e inoperabili beneficiano dei trattamenti sistemici. In gran parte elusivi rimangono i biomarcatori genetici ed epigenetici utilizzabili per questi tumori che limitano il numero di trattamenti mirati disponibili. Mutazioni somatiche di TET sono state descritte tramite sequenziamento dell'esoma in due serie indipendenti
di 28 e 120 TET.
Utilizzando questi risultati abbiamo identificato 77 geni comunemente mutati nei TET e gli abbiamo inclusi nella progettazione di un pannello personalizzato di haloplex Agilent per la generazione di librerie. Usando un Miseq (Illumina), saremo in grado di sequenziare con una copertura molto profonda i 77 geni e identificare mutazioni anche in tumori ricchi di timociti, come timomi B1 e B2, che finora sono stati caratterizzati solo marginalmente. Mutazioni dei geni che regolano i processi epigenetici sono comuni nei TET. Pertanto valuteremo la correlazione di queste mutazioni con la metilazione globale del DNA e quella di geni selezionati.
A tale scopo svilupperemo un array di metilazione in base ai dati pubblicati di recente sull'atlante del genoma del cancro. Questo è d’interesse immediato per la progettazione di trials clinici che utilizzano agenti demetilanti in sottotipi definiti di tumori. Una remissione dei sintomi di MG si raggiunge in circa il 60% dei pazienti dopo timectomia. Esiste una diversa prevalenza di MG nei diversi istotipi di timoma.
Le nostre precedenti valutazioni hanno dimostrato che i diversi istotipi presentano differenze in termini di mutazioni somatiche, aberrazioni del numero di copie e metilazione globale del DNA.
Valuteremo pertanto se tali differenze possono predire la remissione dei sintomi di MG dopo timectomia.
Gli obiettivi del nostro progetto sono
- raccogliere in modo prospettico 70 TET nella nostra divisione di chirurgia toracica durante il progetto triennale;
- identificare le mutazioni somatiche e valutare I geni metilati usando i saggi descritti;
- correlare i dati genetici ed epigenetici con le caratteristiche del tumore e le caratteristiche dei pazienti al fine di ottenere una caratterizzazione più profonda dei diversi sottotipi di cancro e identificare biomarcatori clinici potenzialmente rilevanti.
Linea di intervento: Linea 3.6
Costo progetto: euro 528.264,75
Contributo Regione Toscana: euro 420.995,00
Durata: 36 mesi
Coordinatore
- Università di Pisa - Dipartimento di Ricerca Traslazionale – Prof. Fabio Coppede'
Partecipanti
- AOU Pisana
Costo progetto UNIPI: euro 286.243,75
Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 228.995,00